I difetti congeniti della chetogenesi e della chetolisi sono un gruppo di rare malattie metaboliche ereditarie caratterizzate dall’incapacità del corpo di produrre o utilizzare correttamente i corpi chetonici.

I corpi chetonici (acetoacetato, beta-idrossibutirrato e acetone) sono una fonte di energia alternativa per il cervello e altri tessuti durante periodi di digiuno o ridotto apporto di glucosio.

Epidemiologia

Questi difetti sono estremamente rari, con una prevalenza stimata di circa 1 caso ogni 250.000 nati vivi. Tuttavia, la prevalenza effettiva potrebbe essere sottostimata a causa della difficoltà di diagnosi e della variabilità delle manifestazioni cliniche.

Eziologia e genetica

I difetti congeniti della chetogenesi e della chetolisi sono causati da mutazioni in geni che codificano per enzimi coinvolti nel metabolismo dei corpi chetonici. Le mutazioni possono essere ereditate in modo autosomico recessivo, il che significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia.

I principali difetti enzimatici includono:

• Deficit di 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA sintasi (HMG-CoA sintasi)
• Deficit di 3-idrossi-3-metilglutaril-CoA liasi (HMG-CoA liasi)
• Deficit di 3-chetoacil-CoA tiolasi mitocondriale (T2)
• Deficit di succinil-CoA:3-chetoacido-CoA transferasi (SCOT)

Manifestazioni cliniche

Le manifestazioni cliniche dei difetti congeniti della chetogenesi e della chetolisi sono variabili e dipendono dal difetto enzimatico specifico e dalla gravità della carenza enzimatica. I sintomi possono manifestarsi in qualsiasi momento, dall’età neonatale all’età adulta.

I sintomi più comuni includono:

• Crisi metaboliche: episodi di vomito, letargia, ipoglicemia, acidosi metabolica, iperammoniemia, chetosi ridotta o assente. Le crisi possono essere scatenate da digiuno, infezioni, stress o interventi chirurgici.
• Ritardo di crescita e sviluppo: difficoltà di alimentazione, ritardo nella crescita staturale e ponderale, ritardo dello sviluppo psicomotorio.
• Segni neurologici: ipotonia, convulsioni, coma, atassia, spasticità, ritardo mentale.
• Cardiomiopatia: ingrossamento del cuore, insufficienza cardiaca.
• Epatomegalia: ingrossamento del fegato.

Diagnosi

La diagnosi dei difetti congeniti della chetogenesi e della chetolisi si basa su:

• Anamnesi e esame obiettivo: raccolta di informazioni sulla storia clinica del paziente e valutazione dei sintomi.
• Esami di laboratorio: analisi del sangue e delle urine per valutare i livelli di glucosio, corpi chetonici, ammoniaca, acidi organici, acidi grassi liberi e carnitina.
• Test genetici: analisi del DNA per identificare mutazioni nei geni coinvolti nel metabolismo dei corpi chetonici.
• Test enzimatici: misurazione dell’attività degli enzimi coinvolti nel metabolismo dei corpi chetonici in campioni di tessuto (biopsia epatica o muscolare).

Prognosi

La prognosi dei difetti congeniti della chetogenesi e della chetolisi dipende dal difetto enzimatico specifico, dalla gravità della carenza enzimatica e dalla tempestività della diagnosi e del trattamento. Le crisi metaboliche non trattate possono portare a danni neurologici permanenti e persino alla morte.