Il deficit di N-acetilglutammato sintasi (NAGS) è una rara malattia genetica che colpisce il ciclo dell’urea, un processo metabolico fondamentale per l’eliminazione dell’ammoniaca dal corpo.

L’N-acetilglutammato sintasi è un enzima che produce N-acetilglutammato (NAG), un attivatore essenziale dell’enzima carbamil fosfato sintetasi 1 (CPS1), il primo enzima del ciclo dell’urea. In assenza di NAG, il ciclo dell’urea non funziona correttamente, causando un accumulo di ammoniaca nel sangue (iperammoniemia). L’iperammoniemia può causare danni cerebrali, coma e persino la morte se non trattata tempestivamente.

Epidemiologia

Il deficit di NAGS è una malattia estremamente rara, con una prevalenza stimata inferiore a 1 su 1.000.000 di nati vivi. Poiché la malattia è spesso misconosciuta o diagnosticata erroneamente, la sua reale prevalenza potrebbe essere sottostimata.

Eziologia e Genetica

Il deficit di NAGS è causato da mutazioni nel gene NAGS, che codifica per l’enzima N-acetilglutammato sintasi. La malattia viene ereditata con modalità autosomica recessiva, il che significa che un individuo deve ereditare due copie del gene mutato (una da ciascun genitore) per sviluppare la malattia. I genitori di un individuo affetto sono generalmente portatori sani, ovvero hanno una copia del gene mutato e una copia del gene normale.

Manifestazioni Cliniche

Le manifestazioni cliniche del deficit di NAGS sono variabili e dipendono dalla gravità del deficit enzimatico. I sintomi possono manifestarsi in qualsiasi età, dal periodo neonatale all’età adulta.

Nei neonati, i sintomi compaiono tipicamente entro le prime 24-72 ore di vita e includono:

• Letargia
• Scarso appetito
• Vomito
• Difficoltà respiratorie
• Convulsioni
• Coma

Negli individui con forme ad esordio tardivo, i sintomi possono includere:

• Ritardo dello sviluppo
• Disabilità intellettiva
• Disturbi del comportamento
• Episodi di iperammoniemia scatenati da stress, infezioni o elevato apporto proteico

Diagnosi

La diagnosi di deficit di NAGS si basa su:

• Quadro clinico: presenza di sintomi suggestivi di iperammoniemia.
• Esami di laboratorio: elevati livelli di ammoniaca nel sangue, profilo aminoacidico anomalo, eventuale aumento dell’acido orotico nelle urine.
• Test genetici: identificazione di mutazioni nel gene NAGS.
• Test enzimatici: misurazione dell’attività enzimatica NAGS in biopsie epatiche o in colture di fibroblasti cutanei (raramente eseguiti).

Diagnosi Differenziale

La diagnosi differenziale del deficit di NAGS include altre malattie del ciclo dell’urea, come il deficit di carbamil fosfato sintetasi 1 (CPS1) e il deficit di ornitina transcarbamilasi (OTC).

Prognosi

La prognosi del deficit di NAGS dipende dalla tempestività della diagnosi e del trattamento. Se la malattia viene diagnosticata e trattata precocemente, è possibile prevenire danni cerebrali permanenti e garantire una buona qualità di vita. Tuttavia, anche con un trattamento ottimale, alcuni individui possono presentare deficit neurologici residui.